Pour pallier à l'envasement du port de Broue, Jacques de Pons entreprend en 1555 la construction d'un nouveau havre sur un petit bras de mer. Le site n'est pas choisi au hasard : il s'agit du lieu de chargement des bateaux venant chercher le sel arraché aux salines des alentours. Ce sel fait très vite la fortune de Brouage et le port connaît une intense activité. Un arsenal arme également de nombreux navires.

Les guerres de Religions obligent à fortifier Brouage à partir de 1569. Samuel de Champlain, fondateur de la ville de Québec (1608), naît derrière ses murs vers 1570. La cité, dont Richelieu s'est proclamé gouverneur en 1627, joue un rôle capital durant le grand siège de La Rochelle (1627-1628). Après le démantèlement des remparts de cette dernière et la dispersion de ses rares habitants survivants, c'est Brouage qui devient la principale entité urbaine du secteur. Richelieu fait entièrement reconstruire ses fortifications (1630-1640) et y établit une solide garnison.

La ville se rebelle contre l'autorité de Mazarin durant la Fronde. Incapable de s'emparer de la place, le cardinal achète le gouverneur Du Dognon avec 100 000 écus et le titre de maréchal. La nièce de Mazarin, Marie de Mancini, éprise et aimée du jeune Louis XIV, est exilée pour raison d'état à La Rochelle puis à Brouage en 1659. La pauvre demoiselle gênait les projets échafaudés par son oncle, qui souhaitait faire épouser au roi l'infante Marie-Thérèse d'Espagne.

Après 1666, date de la fondation de Rochefort, Brouage perd peu à peu son rôle militaire et commercial. La ville entre en déclin. Les marais gagnant du terrain aux alentours en font désormais un lieu malsain, de moins en moins prisé. La garnison se réduit considérablement. Quelques prêtres réfractaires y sont expédiés croupir pendant la Révolution.